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Che Guevara (Gael García Bernal) era um jovem estudante de Medicina que, em 1952, decide viajar pela América do Sul com seu amigo Alberto Granado (Rodrigo de la Serna). A viagem é realizada em uma moto, que acaba quebrando após 8 meses. Eles passam a seguir viagem através de caronas e caminhadas, conhecendo novos lugares e pessoas. Em Machu Pichu a dupla conhece uma colônia de leprosos e questiona a validade do progresso econômico da região, que privilegia apenas uma pequena parte da população.